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最近微信改版，容易找不到尹哥的文章，大家记得把尹哥设为星标⭐️ 哦~ 「2026-11-5 期」赠书福利获奖名单 恭喜以下粉丝获得 《大演化》英文版 各 1本 请于 11月12日 前在今天的推文下留言 【姓名+电话+地址】 逾期不候哦~ （留言不会被精选出来，请放心） @ 福 @ 徐行 @ 云漫 本文转载自公众号“返朴” 作者 | 顾舒晨 所有地球已知生命DNA均以 A、T、C、G 四种碱基储存遗传信息。
一个根本问题随之而来：四种碱基是物理规律约束下的必然，还是演化的偶然？
一定是这四个字母吗？
经过多年探索，研究人员在 2019 年构建出由八种核苷酸组成的Hachimoji DNA；
近期研究进一步证实，这套人工的八字母DNA可以被RNA转录。
这表明生命的遗传字母表并非固定不变。
相传在1953年2月28日，剑桥喧闹的老鹰酒馆里，沃森（James Watson）和克里克（Francis Crick）宣布了一个震撼世界的发现——生命密码DNA的结构。
DNA由两条反向平行的长链缠绕成双螺旋，链上只有四种碱基：腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）。
它们遵循固定的配对法则：A与T相守，G与C相依。
浩瀚生命的遗传信息，尽数收纳在这四个碱基变幻无穷的排列之中。
这一划时代的发现于同年4月25日刊登在《自然》（Nature）杂志[1]。
此后70余年，ATCG碱基体系已成为基础常识，早已写入了中学教科书。
但一个疑问始终萦绕在科学界心头： 生命为何偏偏选择四种碱基？
这是物理法则约束下的必然，还是生物演化中的偶然？
倘若宇宙中存在地外生命，它们是否也必须依靠ATCG这套字母表来书写生命代码？
01 生命一定要用4种碱基？
孟德尔早在 1866 年就揭示了遗传的基本规律，到20世纪初遗传学才逐渐走向成熟[5]。
此后，无数科学家跨越学科边界，在遗传学、化学与物理学的交汇处摸索前行。
物理学家薛定谔在其著作《生命是什么？
》中提出了一个影响深远的概念：遗传物质应当是一种非周期性晶体——排列有规律，序列不重复，因而能编码近乎无限的信息[6]。
沃森和克里克的发现完美印证了这一预言：无论序列如何变化，四种天然碱基都像四把精确校准的尺子，使双螺旋的直径始终保持约20埃，每圈约10.
5个碱基对，螺距稳定。
沃森和克里克的结论留下了一个开放的窗口： 每对碱基尺寸相配这样才能保持结构稳定，但一定是这四种吗？
所以科学家尝试添加“砖块”——创造新的DNA字母。
第一个真正动手造砖的人是化学家史蒂文·本纳（Steven Benner）。
1989 年，他在苏黎世联邦理工的团队首次报道了人工化学合成的非天然碱基对isoG（异鸟嘌呤）与isoC（异胞嘧啶）可掺入DNA 链中[7]；
令人惊叹的是，DNA聚合酶认出了这对新砖块，并准确地完成了复制，次年这一成果正式发表于《自然》杂志[8]。
这是人类历史上 第一次证实生命的字母表可以被扩展，而不仅限于天然碱基。
早期的尝试往往比较粗糙。
第一批非天然碱基对就像尺寸有偏差的乐高积木，虽然能拼接在一起，却无法像天然DNA那样稳定、高效地运转。
新碱基对要么形状略有偏差，容易出现配对错误；
要么它们的化学性质让聚合酶总觉得活性位点“感觉不对”。
聚合酶除了核对氢键，还会校验碱基对的空间结构。
非天然碱基哪怕只差一个原子，底物复合物也难以进入催化状态，造成掺入效率降低或错配。
从1989年到21世纪初，本纳团队在论文被拒、经费紧缩的夹缝中，一点点调整碱基的化学结构。
02 规矩派、狂野派与实用派 进入21世纪，扩展遗传字母表的研究逐渐分化为三条路线，在探索生命的旅程中，他们彼此竞争，又相互照亮。
本纳走的是 “规矩派” 路线 ，使用人工扩展遗传信息系统（AEGIS，Artificially Expanded Genetic Information System）。
他相信，既然天然碱基靠氢键和几何形状配对，新碱基也必须遵守同样的规则，只是氢键位置重新排列。
2006年起，本纳团队陆续设计出全新的非天然碱基对：P（咪唑并三嗪）与Z（硝基吡啶酮），以及B（异鸟嘌呤）与S（1-甲基胞嘧啶[9,10]。
它们像天然碱基对一样，通过特定的氢键模式连接，尺寸分毫不差。
第二条路线在当时突破传统认知，可谓 “狂野派” 。
斯克里普斯研究所（Scripps Research）的弗洛伊德·罗姆斯伯格（Floyd Romesberg）认为，氢键或许根本不是关键，真正重要的是尺寸互补与疏水堆积。
2009年，罗姆斯伯格团队开发出完全没有氢键的NaM:5SICS，像两块形状吻合的油性积木，靠疏水本能紧紧贴合[11]。
许多同行质疑，没有氢键的指引，聚合酶怎么可能准确识别？
复制时不会滑脱吗？
他们用实验证明，NaM:5SICS可以在PCR中高效扩增，错误率极低[12]。
2014
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